Професор Коста Костов за коронавирус COVID-19

КАКВО СЕ СЛУЧВА СЛЕД ИНФЕКЦИЯ СЪС SARS-CoV-2 И БОЛЕДУВАНЕ ОТ COVID-19

Д-р Коста Костов, д.м.
Медицински Център INSPIRO
Фондация за респираторна медицина INSPIRO

Адрес за кореспонденция:
София, ул. Петър Протич 4
Медицински Център INSPIRO
Коста Костов
korokostov@gmail.com

Използвани съкращения
ДК – дифузионен капацитет
ТБК – тотален белодробен капацитет
ФВК – форсиран витален капацитет
ФЕО1 – форсиран експираторен обем за една секунда

Въведение

В месеците на пандемията от КОВИД-19 все по-голям интерес сред медицинската общност предизвикват остатъчните симптоми, структурни и функционални промени в различните органи и системи. Симптомната характеристика и параметрите на тези промени в периода след боледуване са в процес на регистриране и пълно изясняване, и първите резултати са публикувани в реномирани медицински издания. Става ясно, че симптоми на КОВИД-19 (над 30) дори сред боледувалите с „лека форма” на болестта остават дълго време след острата фаза на болестта при голяма част от пациентите.

Необходима е повече светлина върху соматичните, психични и емоционални характеристиката на пациентите преминали през КОВИД-19, т.н. „Продължителен КОВИД-19 синдром”, в последно време назоваван вече “Последствия след острата фаза на Ковид-19“, който придобива все по-голяма яснота и обем, въпреки липсата на общоприета дефиниция на синдрома. Знанието за клиничната му характеристика ще помогне на лекарите от общата и специализираната практика да разпознават неговите прояви, а системата на здравеопазване да се подготви за неговото посрещане и лечение в бъдеще. Изясняването на характеристиките на „Продължителен КОВИД-19 синдром” става още по-необходимо като се имат предвид предположенията на научната общност, че преминалите през инфекцията са многократно повече от диагностицираните, болшинството от инфектираните са преминали през лека форма на инфекцията и са останали у дома, но всички, независимо от тежестта на протичане, могат да имат симптоми, функционални и структурни увреди, които продължават седмици и месеци след боледуване и изискват медицински грижи.

Остра инфекция или КОВИД-19

Симптоми по време на активното протичане (боледуване) от COVID-19

Изброени в група, без претенции за абсолютна изчерпателност, симптомите, които бяха регистрирани по време на КОВИД-19 и съобщени в научната литература, са1-5: задух, умора, повишена телесна температура (до 37.9˚С), втрисане (≥ 38˚С), кашлица, студен нос, кихане, болки в гърлото, мускулни болки, ставни болки, загуба на обоняние, загуба на вкус, главоболие, главозамайване, диария, гадене, повръщане, червени петна по пръстите на краката или по останалите анатомични зони на краката, усещане за болки или горещина в белия дроб, болки в ушите, стягане в гърдите, болка в гърба между лопатките, сърцебиене, учестена сърдечна дейност в покой, проблем с очите, бърза загуба на тегло, усещане за изгаряне в трахеята, приливи на топлина по тялото, обриви, тръпки, загуба на концентрация, когнитивни проблеми (памет, обработване на информация, процесите на познание, вземане на решение, езикови възможности и пр.), нарушения на съня. Една от съществените характеристики на симптомите в острата фаза е вълнообразното протичане при част от болните, на приливи и отливи, като се редуват едни симптоми с други симптоми, през фази на леко подобрение и последващо влошаване. Не при всички болни се регистрират класическите стартови симптоми като повишена температура, задух и кашлица. При по-голямата част от болните кашлицата идва малко по-късно, при други липсва повишена температура, а физическата слабост по-често предхожда и е по-осезаема от задуха, който също идва по-късно. При една част от пациентите в началото има атипични симптоми като нестабилност на кръвното налягане или болки в сърдечната област. В десетилетната си практика като пулмолог, не съм срещал такава болест, с такова „артистично” поведение, по-талантлива дори от туберкулозата, която наричаме „великата актриса”. Добрата новина е, че повечето мои пациенти, които контролирах в режим на домашно лечение, се възстановиха почти напълно, с малко остатъчни поражения и симптоми. Това не може да се каже убедително за онези болни, които прекараха тежко болестта, преминаха през интензивните звена, които ще имат нужда от по-дълготрайно наблюдение, лечение еи рехабилитация.
В процеса на активна инфекция, в едно от проучванията, 97% от пациентите имат повече от пет от изброените симптоми, при среден брой от 14 симптома (11-17), като чувството за умора и задуха са най-често съобщаваните симптоми, съотв. 94.9% (умора) и 89.5% (задух)1.

Продължителен COVID-19 синдром

Симптоми след остро боледуване от КОВИД-19.
Късни възпалителни и вирусологични последици.

Проследяването на симптомите от острия период на болестта показва, че те намаляват значително по брой, като 2-3 месеца след боледуване все още най-честите остатъчни симптоми са умора и задух1,6. В едно проучване едва 0.7% от пациентите са напълно безсимптомни след боледуване, а има отделни пациенти (2%), които съобщават за повече симптоми от периода на боледуване1. Обобщените публикувани данни от проследяване на пациентите сочат, че два месеца след болнично лечение, не повече от 13% от изписаните са напълно безсимптомни, около 30% от преболедувалите имат 1 или 2 остатъчни симптома, над 50% имат 3 или повече симптоми, общо около 2/3 от пациентите имат остатъчни симптоми след симптомния период. Най-често регистрираните симптоми по време и след КОВИД-19 са задух и умора1,7,8. Често съобщавани симптоми са също мускулни и ставни болки, загуба на вкус и обоняние6,8. Това показва, че в периода след боледуване има само частично възстановяване на симптомите и на здравния статус на боледувалите и много малка част от пациентите имат пълно възстановяване дори месеци след острата фаза на болестта. Остатъчната симптоматика има сигнификантна зависимост с възрастта, болничен престой, тежко протичане и наличие на задух още в началото на болестта8.

До този момент липсва утвърдена и общоприета дефиниция, както и биомаркери за доказването на „Продължителен КОВИД-19 синдром”, наречен от някои „Дълъг Ковид”, затова същият се определя чрез симптомите и времевата рамка. Има основания да бъдат дефинирани три понятия, които са етапи в протичането на КОВИД-19:

• остър КОВИД-19: продължителност на симптомите до 4 седмици;
• следостър (продължаващ) симптоматичен КОВИД-19: продължителност на симптомите от 4 до 12 седмици след началото на болестта;
продължителен КОВИД-19: продължителност на симптомите >12 седмици след началото на болестта, които не могат да бъдат обяснени с друга болест и чиято продължителност все още не е окончателно известна23.

Трябва да се спомене категорично, че развитието на симптоми в рамките на следостър и продължителен Ковид-19 не е в пряка зависимост от тежестта на протичане на остър Ковид-19 или мястото на лечението – в или извън болница. Такива симптоми могат да имат както тежките и критични случаи, преживяли инфекцията, така и по-леките случаи, преминали през инфекцията с краткотрайна обща симптоматика. Симптомите могат да варират във времето, да изчезват и да се появяват отново, както и да се променят по интензитет.

При телефонно проследяване на пациенти с амбулаторно доказана инфекция със SARS-CoV-2, 35% от тези, които са имали симптоми по време на инфекцията, имат все още такива две и повече седмици след позитивния тест, като симптомите показват правопропорционална връзка с възрастта на пациентите и най-изявени са били при тези >50 години и по-слабо изявени при тези <35 години9.

Подобни са и данните на британски изследователи, които проследяват 100 хоспитализирани пациенти, преминали през общо и интензивно отделение и установяват, че 4-8 седмици след изписване от болницата, 72% от пациентите преминали през интензивни звена и 60% преминали през общите отделения имат все още оплаквания от задух и умора10.

Органната симптоматика след КОВИД-19 се владее предимно от дихателната система, сърцето и нервната система, но макар и по-рядко са засегнати също бъбреците, черния дроб, панкреса, слезката, дори кожата и лигавиците, вероятно последица от директната инвазия на вируса в тъканите, изразеното възпаление, имунологичен дисбаланс, възникналата цитокинова буря и нарушенията в кръвосъсирването с последващи тромбоемболии при най-тежко протеклите случаи на болестта.

Независимо от малкия брой пациенти с остатъчни здравословни проблеми на фона на всички инфектирани и десетократно повече неоткрити, поради безсимптомно протичане, здравните системи по света ще бъдат изправени пред предизвикателството да се справят с този проблем при стотици хиляди пациенти в целия свят. При по-продължително протичане на епидемията е възможно пациентите с остатъчни симптоми в България да станат няколко хиляди. Трябва да се има предвид, че остатъчни соматични и функционални проблеми се откриват и при леките форми на КОВИД-19 и същите могат да просъществуват за продължителен период от време, нарушавайки качеството на живот на преболедувалите. Макар белият дроб да се засяга първи от болестта, при много пациенти той не е най-засегнатият орган и това ни дава право да дефинираме болестта не просто като респираторна болест, а като системна болест. Да не забравяме също, че пациентите с по-тежко протичане ще останат за различен период от време с различно изразен дисбаланс на имунната система и с повишен риск за инфектиране с други патогени.

Кардиоваскуларни последствия

Миокардното увреждане (кардиомиопатия) се обективизира клинично с увеличеното ниво на тропонин в серума при по-тежките случаи на КОВИД-19. При инфектирани със SARS-C0V-2 се регистрират възпалителни промени в миокарда (миокардит), протичащи често с аритмия. Данни от магнитен-резонанс на сърцето при 100 пациенти, извършен на 71 ден след преболедуване от КОВИД-19 показват, че при 78% има засягане на сърцето, а при 60% процесът на засягане на миокарда е още активен. Миокардит и миокардни възпалителни промени, са регистрирани чрез магнитен-резонанс и при 12 (46%) от 26 елитни американски атлети, в рамките на 12-53 дни след инфектиране със SARS-C0V-2, но преминали през инфекцията без симптоми11. Тези данни създават опасения за бъдещо нарастване случаите на сърдечна декомпенсация, особено при по-възрастни и пациенти с придружаващи болести, преминали през инфекцията.

Неврологични последствия

Увреждането на нервната система става след вирусната пенетрация в нервната тъкан, както и от директната инвазия от вируса на неврони. Най-честите неврологични остатъчни промени, които се регистрират при боледувалите от КОВИД-19 са главоболие, замайване, хемосензорна дисфункция (аносмия и агезия), периферни невропатии, нарушения на съня, делириуми (при по-възрастни пациенти). Оплакванията на част от пациентите се припокриват със „синдром на хроничнa умора” (chronic fatique syndrome), който протича с физическо неразположение и неспокойствие, обща слабост без връзка с физически усилия, непълноценен сън, което прави пациентите негодни за пълноценна работа.

Инсултът е рядка проява в острата фаза на инфекцията, но в следострия период, до 2-3 месеца след боледуване се наблюдават случаи на енцефалит, припадъци, значими промени в настроението, обърканост, паметови и когнитивни нарушения, физически дискомфорт, наблюдавани и при предишните коронавирусни пандемии12.

В едно проучване на британски изследователи, които използват когнитивен въпросник при около 84 000 участници, установяват значителен обем когнитивни нарушения дори при пациенти, които са преминали през инфекцията леко, без задух и без друга остатъчна симптоматика. Това изгражда хипотезата, че КОВИД-19 има системен ефект върху когнитивните функции13.

Има опасения, че КОВИД-19 повишава риска от развитие на болест на Паркинсон и болест на Алцхаймер.

Емоционални последствия

Месеците на изолация доведоха до трайни промени в емоционалното състояние. Увеличиха се случаите с усещане за самота и изолация, безнадеждност, физически дискомфорт, безпокойство, изтощение, физическо изчерпване. Боледувалите от КОВИД-19 са с повишен риск от развитие на остатъчна депресия, страхови изживявания, несигурност, посттравматичен стрес и злоупотреба с токсични субстанции14. Младите пациенти са по-предразположени към емоционални последствия, отколкото пациентите >60 години10,15.

Белодробни последствия

Белият дроб е най-близкия прицелен орган по пътя на вируса и всички патогенетични процеси предизвикани от SARS-CoV-2 се разиграват най-тежко в белодробния паренхим, който се превръща в тяхна витрина – тежък алвеолит, предизвикан от имунологичния дисбаланс и цитокиновата буря, ендотелна увреда в съдовете, тромбози и тромбоемболии, деструкция на алвеоло-капилярната мембрана, вторични бактериални инфекции и пр.

В студия, проследяваща 55 пациенти с КОВИД-19 на трети месец след изписването от болница, 64% (35) имат все още симптоми, а 71% (39) имат все още рентгенологични промени с характеристика на огнищна фиброза и интерстициални уплътнения, които могат да се свържат с персистиращата симптоматика и функционални промени, персистиращи при 25% от пациентите, изразяващи се с намален дифузионен капацитет16.

В друга студия с 57 пациенти, при 30 (53%) от тях се регистрират промени в дифузионния капацитет 30 дни след изписване от болница. Функционалните промени в белия дроб вървят при част от пациентите с кардиологичните остатъчни промени и това усложнява допълнително техния функционален статус17. Разбира се, данните сочат, че с времето една част от остатъчните промени се резорбират и процентът на засегнати пациенти спада.

Някои от остатъчните увреждания се дължат на терапевтичните интервенции, напр. интубация, но по-голямата част са директно последствие от вирусната агресия.

 

Фиг.1. Белодробен скен демонстриращ промените в белия дроб при „Продължителен КОВИД-19 синдром” наблюдавани при болен на 50 год. Вижда се, че белодробните увреждания (червен цвят) намаляват с времето, но не изчезват напълно.

Началото на КОВИД-19
След 6 седмици
След 12 седмици

В голямо проспективно кохортно проучване на 101 пациенти след хоспитализация по повод КОВИД-19, 76% от тях съобщават за остатъчни оплаквания и нарушено качество на живот 3 месеца след началото на симптомите. Най-честите остатъчни промени са в качеството на живот, наличието на диспнея и кашлица и тези промени не се влияят от наличието или липсата на придружаващи болести, което говори за директен патогенен ефект от вируса и настъпилите увреждания18.

Симптоми след боледуване от критична форма на КОВИД-19 пневмония.
КОВИД-19 синдром след лечение в интензивен сектор

Особена форма на синдрома след преболедуване от КОВИД-19 e симптомокомплексът, който се развива след критична форма на боледуване и проведено лечение в интензивен сектор и може да доведе до значително нарушение на качеството на живот на пациентите след острата фаза на болестта. В научната литература той се дефинира с понятието “Post Intensive Care Syndrome”, който можем да наречем – „КОВИД-19 синдром след лечение в интензивен сектор” – спектър от соматични (физически дефицит), емоционални и психични остатъчни промени, които характеризират състоянието на пациенти преживели болестта след лечение в интензивен сектор19. Сред остатъчните оплаквания са мускулна слабост, проблеми в мисловната и когнитивната функция (решения, памет, съждение), нарушен сън, депресия, страх, пост-травматичен стрес. Всички тези остатъчни промени засягат не по-малко от 30%-50% от пациентите преминали през интензивните звена, а когнитивните нарушения дори до 80% от тази група пациенти. Може да се регистрират и паралитични прояви. Всички описани нарушения на „КОВИД-19 синдром след лечение в интензивен сектор” могат да протичат поединично или в различни комбинации. Периферната парализа в рамките на този синдром най-често възниква в резултат на смесена моторна и аксонална полиневропатия (critical illness polyneuropathy) и миопатия (critical illness myopathy), обусловени от критично протичане на болестта. Синдромът на Гилен-Баре е рядко усложнение на КОВИД-19 и може да се появи няколко дни след първите дихателни оплаквания21 . Нерядко неврологичните прояви могат да останат неразпознати в рамките на тежката дихателна недосттатъчност.

Диагнозата на остатъчните структурни и функционални нарушения на дихателната система след КОВИД-19 се извършва с компютърна томография на бял дроб, прецизно функционално изследване на дишането (спирометрия и боди-плетизмография), тест с шестминутно ходене, комбинирани с изследване на дифузионния капацитет.

Желателна е прецизна оценка на състоянието на болните с остатъчни симптоми, функционални и структурни нарушения след остър Ковид-19, която да бъде извършена на третия и шестия месец след началото на симптомите за тези, при които същите не са отзвучали. Търсят се корелации между структурни и функционални нарушения и ако има такава, пациентите подлежат на терапия. Най-честите структурни нарушения. регистрирани на компютърна томография отговарят на характеристиката на организираща пневмония, с мозаични промени (с увеличена и намалена просветляемост), различни комбинации на промени тип „матово стъкло“ (фокални, мултифокални, дифузни), ретикуларни уплътнения, подчертани интерлобуларни септи, перилобуларни консолидации, тракционни бронхиектазии, нодули, васкуларна увреда, задръжка на мукус, плеврални задебеления, по-рядко плеврални изливи, промени тип „пчелна пита“ и пневматоцеле, като находките са най-често двустранни, предимно в субплевралните. пространства, в основите и в задните сегменти, свързани с увреждане на малките дихателни пътища и паренхима, а в по-тежките случаи и на малките кръвоносни съдове в алвеоларната зона, което води до патологични промени на отношението вентилация/перфузия. Функционалните увреди засягат както динамичните, така и статичните параметри и най-често се регистрират в редукция на ТБК, ФВК и ФЕО1, с или без редукция на дифузионния капацитет22.

Засягането на другите органи и системи изисква преценката на специалист и провеждането на допълнителни образни и функционални изследвания като ехокардиография, образни изследвания на мозъка и лабораторни изследвания на ликвора, електроенцефалография, ехография на бъбреците и др.

Терапията на „Продължителен КОВИД-19 синдром” изисква опитен мултидисциплинарен екип, индивидуализиран подход и продължителна дихателна рехабилитация.

В проследяването на болните трябва да се включат основно общопрактикуващи лекари и макар най-въвлечени в този процес да са пулмолозите, поради най-сериозното засягане на дихателната система, необходима е и експертна консултация от невролози, психиатри и психолози, кардиолози, гастроентеролози и нефролози, които ще се сблъскат с най-честите последствия на КОВИД-19.

 

Медицински център INSPIRO предлага „ВЪПРОСНИК ЗА РЕГИСТРИРАНЕ НА СИМПТОМИ СЛЕД COVID-19

Продължителен COVID-19 Синдром - Въпросник

Следостра хиперинфламаторна болест

В рамките на протичане на следостър или продължителен КОВИД-19, средно около 2-5 седмици след острата фаза на болестта, след очистване на организма от вируса, при деца (по-често) и възрастни (по-рядко) се развива редкия мултисистемен хиперинфламаторен синдром, засягащ органи и системи, останали незасегнати по време на острата фаза. Счита се, че в основата на синдрома стои дисрегулация на имунния отговор. При пациентите се развиват симптоми от сърдечно-съдовата система, гастроинтестиналния тракт, кожата и лигавиците, прояви, които са близки до болестта на Kawazaki. Регистрират се повишени възпалителни маркери (C-реактивен протеин, феритин), коагулопатия (Д-димер), увеличени нива на сърдечни маркери (тропонин). Тези пациенти почти без изключение са позитивни на SARS-CoV-2 антитела и повечето с негативен RT-PCR тест. Проявите при възрастни са по-пъстри отколкото при деца поради многото придружаващи болести, които имат принос към клиничните прояви20,23.

Други прояви на следостър и продължителен Ковид-19

В периода след остър Ковид-19 се наблюдават и симптоми от други органи и системи24:

• гастро-интестинални: коремни болки, безапетитие и отвращение от храна, гадене, диария;
• мускуло-скелетни: мускулни и ставни болки;
• уши, нос и гърло: шум и болки в ушите, дразнене в гърлото, замаяност, загуба на вкус и обоняние;
• кожни: обриви.

Рехабилитация на пациентите с „Продължителен КОВИД-19”

При пациенти след тежко протекъл КОВИД-19, след лечение в интензивно отделение и такива с изразени симптоми след острата фаза на болестта, е необходимо провеждане на болнична и следболнична рехабилитация. Тя трябва да започне рано, докато пациентите се намират още в болницата (ранна рехабилитация), като се продължи под формата на извънболнична рехабилитация в звена за белодробна рехабилитация.

След прекарана коронавирусна инфекция годността на пациентите за провеждане на рехабилитационни мероприятия изисква състоянието на дихателната система и кръвообращението на пациента да е стабилно без опасност за влошаване на наличните оплаквания.

При пациенти с КОВИД-19 и значителна остатъчна симптоматика с характеристика на „продължителен КОВИД-19“, които са имали усложнено протичане с изразена дихателна недостатъчност, апаратно обдишване, по-дълъг период на отвикване от респиратора, хронични белодробни болести или засягане на дихателната мускулатура, е необходима ранна дихателна рехабилитация и оценка на всеки пациент за кислородните му нужди при покой и след натоварване.

При пациенти с КОВИД-19 и с „продължителен КОВИД-19“ с тежки увреждания на централната и/или периферната нервна система трябва да се проведе ранна неврологична и неврохирургична рехабилитация.

При наличие на вторични емоционални смущения следва да се започне психиатрично/психотерапевтично лечение, като се има предвид, че страховите и депресивни нарушения са по-чести при пациентите след по-тежко протичане на болестта25,26.

Връщането към обичайна физическа активност или спортуване е желателно да става след минимум седем дни период без симптоми. При пациенти, при които персистират системни симптоми, особено температура, е желателно щателно изследване на сърцето (ЕКГ, ехокардиография) и белия дроб (функционална оценка), преди да се пристъпи към физическа активност. При активните спортисти е необходима внимателна преценка за годност за включване в тренировъчен цикъл, като такова е възможно при спортисти, които понасят без напрежение обичайната си ежедневна активност и могат да минат с вървене при нормален ход 500 м без затруднения28. Това, което е важно да се знае от всички, лекари и пациенти, е необходимостта от рехабилитация при преминалите проблемно през болестта, защото няколко месеца след изписване от болницата, тези пациенти продължават да страдат от остатъчни симптоми, съчетани с нарушения в дихателната функция, спад на дифузионния капацитет и патологични рентгенологични промени, затова ранните и адекватни рехабилитационните грижи могат да редуцират значително тежестта и продължителността на оплакванията и да подобрят качеството на живот29,30.

Медикаментозна терапия при пациентите с продължаващ и продължителен Ковид-19 синдром

Данните за медикаментозната терапия при пациентите след боледуване от Ковид-19 с персистиращи симптоми, функционални и рентгенологични промени са оскъдни. При изписване от болницата голяма част от боледувалите имат остатъчна симптоматика, част от тях имат и рентгенови остатъчни промени един месец след боледуване и това са не по-малко от 10% от всички симптомни пациенти. Точно сред тази последна група болни са тези, които подлежат на медикаментозна терапия, ако заедно с рентгенологичните остатъчни промени се регистрират и функционални остатъчни промени. Преценката на подходящите за терапия болни става не по-рано от месец след изписване и терапевтичният курс следва принципите и протокола за лечение на организираща пневмония, най-честата и най-характерна структурна проява на Ковид-19 пневмонията, срещана и при други инфекциозни и неинфекциозни причини. Един от предлаганите протоколи е с перорален преднизолон в максимална доза от 0.5 мг/кг тегло, а продължителността на лечението е 3 седмици, с постепенно редуциране на дозата за още 3 седмици с продължителност на целия курс общо 6 седмици. При този терапевтичен протокол е регистриран добър терапевтичен ефект с клинично и функционално подобрение, с покачване нивата на ФВК средно с около 9.6% и ДК с около 31.6%27.

 

Продължителен COVID-19 Синдром - Въпросник

 

Използвана литература

1. Yvonne M.J. Goлrtz, Maarten Van Herck, Jeannet M. Delbressine, et al. Persistent symptoms 3 months after a SARS-CoV-2 infection: the post-COVID-19 syndrome? ERJ Open Res 2020; in press (https://openres.ersjournals.com/content/6/4/00542-2020).
2. Li LQ, Huang T, Wang YQ, Wang ZP, et al. COVID-19 patients’ clinical characteristics, discharge rate, and fatality rate of meta-analysis. J Med Virol 2020; 92: 577–83.
3. Guan WJ, Ni ZY, Hu Y, et al. China Medical Treatment Expert Group for Covid-19. Clinical Characteristics of Coronavirus Disease 2019 in China. N Engl J Med 2020; 382: 1708–20.
4. Docherty AB, Harrison EM, Green CA, et al.ISARIC4C investigators. Features of 20 133 UK patients in hospital with covid-19 using the ISARIC WHO Clinical Characterisation Protocol: prospective observational cohort study. BMJ 2020; 369: m1985.
5. Lechien JR, Chiesa-Estomba CM, Place S, et al. COVID-19 Task Force of YO-IFOS. Clinical and epidemiological characteristics of 1420 European patients with mild-to-moderate coronavirus disease 2019 [Epub ahead of print, 2020 Apr 30]. J Intern Med 2020; 10.1111/joim.13089.
6. Carfì A, Bernabei R, Landi F. Gemelli Against COVID-19 Post-Acute Care Study Group. Persistent Symptoms in Patients After Acute COVID-19. JAMA 2020; 324: 603-5.
7. Greenhalgh T, Knight M, A’Court C, et al. Management of post-acute Covid-19 in primary care. BMJ. 020;370:m3026. doi:10.1136/bmj.m3026
8. Carvalho-Schneider C, Laurent E, Lemaignen A, et al. Follow-up of adults with non-critical COVID-19 two months after symptoms’ onset, Clinical Microbiology and Infection, https://www.clinicalmicrobiologyandinfection.com/article/S1198-743X(20)30606-6/fulltext.
9. Tenforde MW, Kim SS, Lindsell CJ, et al; IVY Network Investigators; CDC COVID-19 Response Team; IVY Network Investigators. Symptom duration and risk factors for delayed return to usual health among outpatients with COVID-19 in a multistate health care systems network: United States, March-June 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2020;69(30):993-998. doi:10.15585/mmwr.mm6930e1
10. Halpin SJ, McIvor C, Whyatt G, et al. Postdischarge symptoms and rehabilitation needs in survivors of COVID-19 infection: A cross-sectional evaluation. J Med Virol. 2020; Published online ahead of print.Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32729939.
11. Rajpal S, Tong MS, Borchers J, et al. Cardiovascular magnetic resonance findings in competitive athletes recovering from COVID-19 infection. JAMA Cardiol. Published online September 11, 2020. doi:10.1001/jamacardio.2020.4916
12. Zubair AS, McAlpine LS, Gardin T, et al. Neuropathogenesis and neurologic manifestations of the coronaviruses in the age of coronavirus disease 2019: a review. JAMA Neurol. 2020;77(8):1018-1027. doi:10.1001/jamaneurol.2020.2065
13. Galea S, Merchant RM, Lurie N. The mental health consequences of COVID-19 and physical distancing: the need for prevention and early intervention. JAMA Intern Med. 2020;180(6):817-818. doi:10.1001/jamainternmed.2020.1562
14. Hampshire A, Trender W, Chamberlain SR, et al. Cognitive deficits in people who have recovered from COVID-19 relative to controls: An N=84,285 online study. medRxiv preprint  https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.10.20.20215863v1
15. Cai X, Hu X, Ekumi IO, et al. Psychological distress and its correlates among COVID-19 survivors during early convalescence across age groups. Am J Geriatr Psychiatry. 2020;28(10):1030-1039. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32753338.
16. Zhao YM, Shang YM, Song WB, et al. Follow-up study of the pulmonary function and related physiological characteristics of COVID-19 survivors three months after recovery. EClinicalMedicine.2020;25:100463. doi:10.1016/j.eclinm.2020.100463
17. Huang Y, Tan C, Wu J, et al. Impact of coronavirus disease 2019 on pulmonary function in early convalescence phase. Respir Res. 2020;21(1): 163. doi:10.1186/s12931-020-01429-6
18. Wong AW, Shah AS, Johnston JC, et al. Patient-reported outcome measures after COVID-19: a prospective cohort study. Eur Respir J 2020; in press (https://doi.org/10.1183/13993003.03276-2020).
19. COVID-19 Treatment Guidelines Panel. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Treatment Guidelines. National Institutes of Health. Available at https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/. Accessed [15 Oct. 2020 ].
20. Abrams JY, Godfred-Cato SE, Oster ME, et al. Multisystem inflammatory syndrome in children associated with severe acute respiratory syndrome coronavirus 2: a systematic review. J Pediatr. Published online August 5, 2020. doi:10.1016/j.jpeds. 2020.08.003
21. Berlit P. et al. Neurologische Manifestationen bei COVID-19 S-L, 2020, in: Deutsche Gesellschaft für Neurologie (Hrsg.), Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie. Online: www.dgn.org/leitlinien (abgerufen am 08.10.2020).
22. Guler SA, Ebner L, Beigelman C, et al. Pulmonary function and radiological features four months after COVID-19: first results from the national prospective observational Swiss COVID-19 lung study. Eur Respir J 2021; in press (https://doi.org/10.1183/13993003.03690-2020).
23. Morris SB, Schwartz NG, Patel P, et al. Case series of multisystem inflammatory syndrome in adults associated with SARS-CoV-2 Infection—United Kingdom and United States, March–August 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2020;69(40):1450-1456. doi:10.15585/mmwr.mm6940e1
24. COVID-19 rapid guideline: managing the long-term effects of COVID-19. NICE guideline. Published date: 18 December 2020. https://www.nice.org.uk/guidance/ng188?fbclid=IwAR1HV_8pxQ8Xu1Nhbt22xU0Et4nSq2O4oS5I4zOu9wgyt0GkUFA3JKNDj1E
25. S2k-Leitlinie – Empfehlungen zur stationären Therapie von Patienten mit COVID-19. https://www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/113-001l_S2k_Empfehlungen_station%C3%A4re_Therapie_Patienten_COVID-19_2020-11.pdf
26. Huang Ch, Huang L, Wang Y, et al. 6-month consequences of COVID-19 in patients discharged from hospital: a cohort study. www.thelancet.com. Published online January 8, 2021 https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)32656-8
27. Jane Myall K, Mukherjee B, Margarida Castanheira A, et al. Persistent Post-COVID-19 Inflammatory Interstitial Lung Disease: An Observational Study of Corticosteroid Treatment. ANNALSATS Articles in Press. Published January 12, 2021 as 10.1513/AnnalsATS.202008-1002OC by the American Thoracic Society
28. Salman D, Vishnubala D, Feuvre PL. Returning to physical activity after covid-19. BMJ 2021;372:m4721 | doi: 10.1136/bmj.m4721
29. Anastasio F, Barbuto S, Scarnecchia E, et al. Medium-term impact of COVID-19 on pulmonary function, functional capacity and quality of life. Eur Respir J 2021; in press (https://erj.ersjournals.com/content/early/2021/02/04/13993003.04015-2020).
30. Qin W, Chen S, Zhang Y, et al. Diffusion Capacity Abnormalities for Carbon Monoxide in Patients with COVID-19 At Three-Month Follow-up. Eur Respir J 2021; in press (https://erj.ersjournals.com/content/early/2020/12/17/13993003.03677-2020).