Петър Чипев, Коста Костов
Медицински център „INSPIRO”
Контакти: petyr.chipev@abv.bg
Нобеловата награда за медицина през 2015 година е присъдена на Campbell и Omura заради значимия им принос в изследването на медикамент на име „Ivermectin“ – „лекарство чудо“, макроцикличен лактон, представляващ хидрогениран авермектин, произвеждан от бактерия Streptomyces avermitilis. Исторически той е открит през 1975 година, използван за лечение на животни от 1981 година и за лечение на хора от 1987 година1,2. Ivermectin е ефективен срещу голяма група паразити:
• Onchocerca volvulus (онхоцеркоза, „речна слепота“)
• Wuchereria bancrofti (лимфатична филариоза, елефантиаза)
• Ascaris lumbricoides (аскаридоза, „детски глисти“)
• Strongyloides stercoralis (стронгилоидоза)
• Sarcoptes scabiei (скабиес, краста)
• Pediculus capitis (педикулоза, въшки)
Използва се също за лечение на розацея и за контролиране на популацията на насекомите медиатори на други паразитни болести като маларията например. Поради широкият си анти-паразитен спектър на действие Ivermectin е в листа на най-важните медикаменти на Световната здравна организация1,2.
Голямото значение на „лекарството чудо“ става по-ясно след 2012 година след редица проучвания, които показват, че освен анти-паразитни, той притежава и противовирусни свойства. Установява се, че Ivermectin е ефективен срещу редица РНК-вируси като човешкият имунодефицитен вирус – 1 (HIV-1), грипа, денга вируса, зика вируса и дори…SARS-CoV-21,2.
Противовирусен ефект на Ivermectin в епруветка
Способността на Ivermectin да оказва сходно влияние върху развитието на различни вирусни инфекции се дължи на това, че той повлиява нормални процеси в клетката-гостоприемник, които вирусите „пленяват“, за да се развиват в нея по-ефективно. Въпреки че РНК-вирусите не се реплицират в клетъчното ядро, манипулирането на процеси в него е от голямо значение за размножаването на различни техни представители като HIV-1, грипния вирус, денга вируса, вируса на Западно-нилската треска и SARS-CoV-2. Достъпът до тази най-важна част на клетката се осъществява от различни протеини, които с това си качество се превръщат в мишена както за вирусите, така и за медикаментите1.
Смята се, че един от основните механизми, по които Ivermectin проявява своя вирициден ефект е чрез свързване на хетеродимера импортин α/β1, който отговаря за транспорта на молекули от цитоплазмата до клетъчното ядро. Свързването на молекулата на медикамента с т.нар. armadillo repeat domain освен, че пречи на импортин α да се свърже с импортин β1, може също така да дисоциира импортин α/β1 хетеродимера, с което пречи на транпсорта на вирусни протеини до ядрото на заразените клетки (фиг.1) 1,3.
Фиг. 1 Схематично представяне на ролята на импортин α/β1 в транспортирането на клетъчни и вирусни протеини и механизъм на инхибиране от Ivermectin 1,3.
a) Различни клетъчни протеини локализират ядрото посредством действието на импортин α/β1 хетеродимера като свързващата част на импортин α (червена ивица) се свързва с импортин β1, за да направи възможно разпознаването на импортин α в хетеродимера и импортин β1 да медиира транспорта на тримерния комплекс през комплекс на клетъчните пори (NPC – nuclear pore complex) в стената на клетъчното ядро. Следва освобождаване на протеина в ядрото, което прави възможно транскрипционни фактори да осъществят нормална функция в транскрипционната регулация, напр. имунен отговор срещу вирусна инфекция. Импортин α може да извършва своите функции само, когато е свързан с импортин β1.
b) При вирусни инфекции специфични вирусни протеини (напр. NS5 при денга вируса, зика вируса и Западно-Нилската треска) могат да се свързват с импортин α/β1 и да проникват в клетъчното ядро, с което антагонизират имунния отговор срещу вируса. Този механизъм благоприятства вирусната репликация. Кои протеини на SARS-CoV-2 осъществяват тази функция при COVID-19 не е известно.
c) Ivermectin се свързва със свързващата част импортин α (червена ивица) както в комплекса импортин α/β1, за да го дисоциира, така и в дисоциирания импортин α, за да не може да се свърже с импортин β1, с което блокира свързването на вирусния протеин и транспорта му до клетъчното ядро3.
Аргументи „За“ използването на Ivermectin при COVID-19
През 2020 година търсенето на противовирусен медикамент, който да бъде ефективен срещу инфекцията със SARS-CoV-2 доведе до масово тестване на молекули in vivo и in vitro, но, за съжаление – в повечето случаи с неубедителен или никакъв ефект. Надежда в тази насока даде in vitro тестването на „лекарството чудо“ Ivermectin от екипа на Leon Caly. В експеримента, Vero/hSLAM клетки, заразени с изолат на SARS-CoV-2, биват подложени на действието на 5 µM (микромола) от медикамента. В последствие вирусната репликация бива измерена с RT-PCR на ден 0 до ден 3. Така Caly установява, че само за 24 часа вирусната репликация при тези in vitro концентрации на Ivermectin намалява с 93% в супернатантата, представляваща нивото на свободните вируси частици, и на 99.8% в клетките, т.е. не-„пакетираните“ и неосвободени вирусни частици. До 48 час този ефект се усилва 5000 пъти. Експериментът установява, че концентрацията на Ivermectin, намаляваща вирусната репликация на 50% (IC50) е 2 µM4.
Тези in vitro тестове довели до инициирането на лавина от проучвания върху ефективността на Ivermectin in vivo, обощени в таблица 11.
| Табл. 1 Проучвания върху ефективността на Ivermectin при COVID-19 1 | ||||
Заглавие на проучването | N | Тествани дози | Начална дата | Място на провеждане |
| Ivermectin Effect on SARS-CoV-2 Replication in PatientsWith COVID-19 | 45 | Ivermectin 0.6 мг/кг QD плюс SC vs. SC | 18.05.20 | Буенос Айрес, Аржентина |
| Ivermectin and Nitazoxanide Combination Therapy for COVID-19 | 100 | Ivermectin 0.2 мг/кг веднъж плюс NZX 500 mg BID за 6 дни vs. SC | 20.05.20 | Египет |
| Ivermectin vs. Placebo for the Treatment of PatientsWith Mild to Moderate COVID-19 | 100 | Ivermectin 12–15 мг/дн за 3 дни vs. Placebo | 12.05.20 | Рамат-Ган, Израел |
| Hydroxychloroquine and Ivermectin for the Treatment of COVID-19 Infection | 200 | Ivermectin 12 мг (<80 кг) или 18 мг (>80 кг) веднъж vs. HCQ 400 мг BID за 1 ден после 200 мг BID за 4 дни vs. Placebo | 04.05.20 | Агуаселиентес, Мексико |
| Efficacy of Ivermectin in Adult PatientsWith Early Stages of COVID-19. | 400 | Ivermectin 0.3 мг/кг дневно за 5 дни vs. Placebo | 20.06.20 | Колумбия |
| Ivermectin In Treatment of COVID 19 Patients. | 100 | Ivermectin (dose unlisted) vs. SC vs. Ivermectin (dose unlisted) плюс SC | 09.06.20 | Кайро, Египет |
| Efficacy and Safety of Ivermectin and Doxycycline in Combination or IVE Alone in PatientsWith COVID-19 Infection. | 72 | Ivermectin 0.2 мг/кг веднъж плюс 200 мг DOC ден 1 след което 100 мг DOC BID за 4 дни vs. Ivermectin 0.2 мг/кг QD за 5 дни vs. Placebo | 16.06.20 | Дака, Бангладеш |
| Efficacy of Ivermectin as Add-on Therapy in COVID19 Patients. | 100 | Ivermectin 0.2 мг/кг вендъж седмично плюс HCQ 400 мг QD плюс ATM 500 мг QD vs. HCQ 400 мг QD плюс ATM 500 мг QD | 18.04.20 | Багдад, Ирак |
| COVidIVERmectin: Ivermectin for Treatment of Covid-19 (COVER). | 102 | Ivermectin 0.6 мг/кг QD за 5 дни vs. Ivermectin 1.2 мг/кг QD за 5 дни vs. Placebo | 20.06.20 | Верона, Болония, Милано, Роверто, Турино, Италия Барселона, Мадрид, Испания |
| E_cacy, Safety and Tolerability of Ivermectin in Subjects Infected With SARS-CoV-2With or Without Symptoms (SILVERBULLET). | 66 | Ivermectin 12 мг/дн за 3 дни плюс paracetamol 500 мг QID за 14 дни vs. Placebo плюс paracetamol 500 мг QID за 14 дни | 20.06.20 | Мексико |
| Sars-CoV-2/COVID-19 Ivermectin Navarra-ISGlobal Trial (SAINT). | 24 | Ivermectin 0.4 мг/кг веднъж vs. Placebo | 14.05.20 | Навара, Испания |
| A Comparative Study on Ivermectin and Hydroxychloroquine on the COVID19 Patients in Bangladesh. | 116 | Ivermectin 0.2 мг/кг веднъж плюс DOC 100 мг BID for 10 дни vs. HCQ 400 мг ден 1 после 200 мг BID за 9 дни плюс ATM 500 мг/дн за 5 дни | 02.05.20 | Бангладеш |
| Ivermectin vs Combined Hydroxychloroquine and Antiretroviral Drugs (ART) Among Asymptomatic COVID-19 Infection (IDRA-COVID19). | 80 | Ivermectin 0,6 мг/кг дневно за 3 дни vs. HCQ 400 мг BID Ден 1 после 200 мг BID за 4 дни плюс Darunavir/ritonavir (400 мг/100 мг) BID за 5 дни | 20.07.20 | Бангкок, Тайланд |
| IVERMECTIN Aspirin Dexametasone and Enoxaparin as Treatment of Covid 19. | 100 | Ivermectin 5 mg/mL p.o. с повторение след седмица (dose unlisted) | 01.05.20 | Буенос Айрес, Аржентина |
| A Preventive Treatment for Migrant Workers at High-risk of Covid-19. | 5000 | Ivermectin 12 mg веднъж vs. HCQ 400 мг ден 1 после 200 мг/дн за 42 дни vs. Zinc 80 мг/дн плюс vitamin C 500 мг/дн за 42 дни vs. Povidone-iodine throat spray TID за 42 дни vs. Vitamin C 500 мг/дни за 42 дни | 13.05.20 | Сингапур, Сингапур |
| New Antiviral Drugs for Treatment of COVID-19. | 100 | Ivermectin (dose unlisted) плюс NZX (dose unlisted) плюс ribavirin 200 мг или 400 мг vs. Control (untreated) | 20.05.20 | Египет |
| Early TreatmentWith Ivermectin and LosarTAN for Cancer PatientsWith COVID-19 Infection (TITAN). | 176 | Ivermectin 12 мг веднъж плюс losartan 50 мг/ден за 15 дни vs. Placebo | 20.07.20 | Сао Паоло, Бразилия |
| Ivermectin in Treatment of COVID-19. | 100 | Ivermectin дневно (dose unlisted) за 3 3 дни SC vs. SC | 31.05.20 | Египет |
| Efficacy of Ivermectin in COVID-19. | 100 | Ivermectin 12 мг веднъж плюс SC vs. SC | 15.04.20 | Пунджап, Пакистан |
| Ivermectin and Doxycycine in COVID-19 Treatment. | 40 | Ivermectin (dose unlisted) плюс DOC (dose unlisted) vs. CQ (dose unlisted) | 01.06.20 | Танта, Египет |
| The Efficacy of Ivermectin and Nitazoxanide in COVID-19 Treatment. | 300 | Ivermectin (dose unlisted) vs. Ivermectin (dose unlisted) плюс NZX (dose unlisted) vs. Ivermectin (dose unlisted) плюс CQ (dose unlisted) | 16.06.20 | Танта, Египет |
| Prophylactic Ivermectin in COVID-19 Contacts. | 304 | Ivermectin 15 мг (40–60 кг), 18 мг (60–80 кг) или 24 мг (> 80 кг) за ден, 2 дози 72 ч една от друга vs. Control (untreated) | 31.05.20 | Египет |
| Max Ivermectin- COVID 19 Study Versus Standard of Care Treatment for COVID 19 Cases. A Pilot Study. | 50 | Ivermectin 0.2 мг/кг дневно за 2 дни плюс SC vs. SC | 25.04.20 | Делхи, Индия |
| A Study to Compare the E_cacy and Safety of Di_erent Doses of Ivermectin for COVID-19 (IFORS) | 64 | Ivermectin 0.1 мг/кг веднъж vs. Ivermectin 0.1 мг/кг ден 1 и повторна след 72 ч vs. Ivermectin 0.2 мг/кг веднъж vs. Ivermectin 0.2 мг/кг ден 1 и повторно след 72 ч vs. SC | 01.07.20 | Сао Паоло, Бразилия |
| Novel Agents for Treatment of High-risk COVID-19 Positive Patients | 240 | Ivermectin 12 мг (<75 кг) или 15 мг (>75 кг) дневно за 2 дневно vs. HCQ 600 мг/дн за 14 дни плюс ATM 500 мг ден 1 после 250 мг/дн за 4 дни vs. Camostat Mesilate 200 mg TID за 14 дни vs. Artemesia annua 50 мг TID за 14 дни | 01.05.20 | Лексингтън, Кентъки, САЩ |
| Ivermectin-Azithromycin-Cholecalciferol (IvAzCol) Combination Therapy for COVID-19 (IvAzCol) | 30 | Ivermectin 6 мг/дн on дни 0, 1, 7 и 8 плюс ATM 500 мг/дн 4 дни плюс Cholecalciferol 400 IU BID за 30 дни vs. Control (untreated) | 15.03.20 | Мексико сити, Мексико |
| USEFULNESS of Topic Ivermectin and Carrageenan to Prevent Contagion of Covid 19 (IVERCAR) | 1195 | Ivermectin (topical for oral mucosae) плюс iota carrageenan (topical for oral mucosae) 5 пъти за ден плюс PPE vs. PPE дневно | 01.06.20 | Буенос Айрес, Аржентина |
| Novel Regimens in COVID-19 Treatment | 80 | Ivermectin плюс CQ (dose unlisted) vs. Ivermectin плюс NZX (dose unlisted) vs. Ivermectin плюс NZX плюс ATM (dose unlisted) vs. NZX и ATM (dose unlisted) | 08.05.20 | Египет |
| Anti-Androgen Treatment for COVID-19 | 254 | Ivermectin 0.2 мг/кг QD плюс ATM 500 мг QD vs. Ivermectin 0.2 мг/кг QD плюс ATM 500 mg QD плюс Dutasteride 0.5 мг QD | 26.06.20 | Бразилия |
| A Real-life Experience on Treatment of Patients With COVID 19 | 120 | Ivermectin (dose unlisted) vs. CQ (dose unlisted) vs. Favipiravir (dose unlisted) vs. NZX (dose unlisted) vs. Niclosamide (dose unlisted) vs. други медикаменти (oseltamivir or combination of above, dose unlisted) | 16.06.20 | Танта, Египет |
| Worldwide Trends on COVID-19 Research After the Declaration of COVID-19 Pandemic (observational) | 200 | Завършени интервенционални vs. завършени обсервационни проучвания на Ivermectin, Конвалесцентна плазма, HCQ, DAS181, или Interferon | 25.07.20 | Саудитска Арабия |
| Trial of Combination Therapy to Treat COVID-19 Infection | 300 | Ivermectin (dose unlisted) ден 1 и 4 плюс DOC (dose unlisted) за 10 дни плюс Zinc за 10 дни плюс Vitamin D3 за 10 дни плюс Vitamin C за 10 дни vs. Placebo | 22.07.20 | Калифорния, САЩ |
| Randomised clinical trial of ivermectin for treatment and prophylaxis of COVID-19 | 266 | Ivermectin (dose unlisted) vs. Placebo | 08.05.20 | Испания |
| Multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study investigating efficacy, safety and tolerability of ivermectin HUVE-19 in patients with proven SARS-CoV-2 infection (COVID-19) and manifested clinical symptoms. | 120 | Ivermectin 0.4 мг/кг плюс SC vs. Placebo плюс SC | 05.05.20 | България |
| Efficacy of hydroxychloroquine, ciclesonide and ivermectin in treatment of moderate covid-19 illness: an open-label randomised controlled study (EHYCIVER-COVID) | 120 | Ivermectin 12 мг/кг за 7 дни vs. Ciclesonide 0.2 мг/кг BID за 7 дни vs. HCQ 400 мг BID ден 1 после 200 мг BID за 6 дни vs. SC | 15.05.20 | Ню Делхи, Индия |
| A Phase IIB open label randomized controlled trial to evaluate the e_cacy and safety of Ivermectin in reducing viral loads in patients with hematological disorders who are admitted with COVID 19 infection | 50 | Ivermectin 3 мг (15–24 кг) или 6 мг (25–35 кг) или 9 мг (36–50 кг) или 12 мг (51–65 кг) или 15 мг (66–79 кг) или 0.2 мг/кг (80 кг) веднъж vs. SC | 27.05.20 | Индия |
| Interventional study to assess the e_cacy of Ivermectin with standard of care treatment versus standard of care in patients of COVID-19 at R D Gardi Medical College, Ujjain, India | 50 | Ivermectin 12 мг/дн за 2 дни плюс SC vs. SC | 24.05.20 | Индия |
| Study to assess the e_cacy of Ivermectin as prophylaxis of COVID 19 among health care workers and COVID 19 contacts in Ujjain, India; | 2000 | Ivermectin 12 мг/дн (възрастни) или 6 мг/дн (деца) за 2 дни vs. Control | 27.05.20 | Индия |
| Randomised Controlled Trial of Ivermectin in hospitalised patients with COVID19 (RIVET-COV). | 60 | Ivermectin еднократна доза 0.2 мг/кг vs. Ivermectin 0.4 мг/кг vs. Ivermectin 0.8 мг/кг vs. Ivermectin 1.6 мг/кг vs. Ivermectin 2 мг/кг vs. SC | 25.06.20 | Ню Делхи, Индия |
| A Prospective, randomized, single centred, open labelled, two arm, placebo-controlled trial to evaluate e_cacy and safety of Ivermectin drug in patients infected with SARS-CoV-2 virus; | 100 | Ivermectin 12 мг/дн за 3 дни vs. SC | 18.06.20 | Индия |
| A Clinical Trial to Study the E_cacy of “Ivermectin” in the prevention of Covid-19. A Single Arm Study. | 50 | Ivermectin 0.2 мг/кг веднъж дневно | 10.07.20 | Андра Прадеш, Индия |
| Ivermectin Nasal Spray for COVID19 Patients. | 60 | Ivermectin назален спрей (1 mL) във всяка ноздра BID vs. Ivermectin p.o. (6 мг) TID vs. SC | 10.08.20 | Танта, Египет |
| Outpatient use of ivermectin in COVID-19. | 200 | Ivermectin 0.15–0.2 мг/кг (max 12 мг) веднъж vs. Placebo | 26.08.20 | Филаделфия, САЩ |
| Ivermectin to prevent hospitilizations in COIVD-19. | 500 | Ivermectin 12 мг (48–80 кг or 18 мг (80–110 кг) or 24 мг (>100 кг) при включване и след 24 ч vs. Placebo | 21.08.20 | Аржентина |
| Clinical trial of ivermectin plus doxycycline for the treatment of confirmed Covid-19 infection. | 400 | Ivermectin 6 мг и doxycycline 100 мг BID за 5 дни vs. Placebo | 19.08.20 | Бангладеш |
| Pilot study to evaluate the potential of ivermectin to reduce COVID-19 transmission. | 24 | Ivermectin (dose unlisted) vs. Placebo | 08.05.20 | Испания |
| Dose-Finding study of Ivermectin treatment on patients infected with Covid-19: A clinical trial. | 125 | Ivermectin 0.2 мг/кг еднократна доза плюс SC vs. Ivermectin 0.2 мг/кг ден 1, 2, 5 плюс SC vs. Placebo плюс SC vs. Ivermectin 0.4 мг/кг ден 1 и 0.2 мг/кг ден 2, 5 vs. SC | 04.05.20 | Иран |
| In vivo use of ivermectin (IVR) for treatment for corona virus infected patients: a randomized controlled trial. | 60 | Ivermectin единична доза 0.2 мг/кг vs. Placebo | 10.06.20 | Ливан |
| A randomized clinical trial study, comparison of the therapeutic e_ects of Ivermectin, Kaletra and Chloroquine with Kaletra and Chloroquine in the treatment of patients with coronavirus 2019 (COVID-19). | 60 | Ivermectin 0.15–0.2 мг/кг еднократна дневна доза на ден 1 плюс HCQ 200 мг ден 1 плюс Lopinavir/Ritonavir 400/100 мг ден 2–6 vs. HCQ 200 мг ден 1 плюс Lopinavir/Ritonavir 400/100 мг дни 2-6 | 30.05.20 | Иран |
| A double-blind clinical trial to repurpose and assess the e_cacy and safety of ivermectin in COVID-19. | 45 | Ivermectin 6 мг всеки 3.5 дни за 2 седмично vs. Ivermectin 12 мг всеки 3.5 дни за 2 седмично vs. Placebo | 23.04.20 | Лагос, Нигерия |
| Effectiveness of Ivermectin in the Treatment of Coronavirus Infection in Patients admitted to Educational Hospitals of Mazandaran in 2020. | 60 | Ivermectin 0.2 мг/кг веднъж плюс SC vs. SC | 02.05.20 | Сари, Иран |
| Subcutaneous Ivermectin in Combination With and Without Oral Zinc and Nigella Sativa: a Placebo Randomized Control Trial on Mild to Moderate COVID-19 Patients. | 40 | Ivermectin 0.2 мг/кг подкожна инжекция всеки 2 дни плюс SC vs. Ivermectin 0.2 мг/кг подкожна инжекция всеки 2 дни плюс 80 мг/кг Nigella Sativa oral QD плюс SC vs. Ivermectin 0.2 мг/кг подкожна инфекция всеки 2 дени плюс 20 мг Zinc Sulfate oral TID плюс SC vs. Placebo плюс SC | 14.07.20 | Пакистан |
| Pragmatic study “CORIVER”: Ivermectin as antiviral treatment for patients infected by SARS-COV2 (COVID-19). | 45 | Ivermectin 0.2–0.4 мг/кг (regime unlisted) vs. HCQ 400 мг vs. ATM 500 мг vs. Placebo | 22.07.20 | Гранада, Испания |
| Effectiveness and Safety of Ivermectin for the Prevention of Covid-19 Infection in Colombian Health Personnel at All Levels of Care, During the 2020 Pandemic: A Randomized Clinical Controled Trial. | 550 | Ivermectin 0.2 мг/кг седмично за 7 седмици vs. Placebo | 07.09.20 | Колумбия |
| Съкращения: N – брой пациенти, SC – стандартни грижи, QD – веднъж дневно, BID – два пъти дневно, QID – четири пъти дневно, TID – три пъти дневно, PPE – лични предпазни средства, vs. – срещу, HCQ – хидроксихлорокин, DOC – доксициклин, CQ – хлорокин, ATM – азитромицин, NZX – нанозоксид | ||||
В едно от публикуваните проучвания в списание CHEST е направен ретроспективен анализ на досиетата на пролежали в четири лечебни заведения в региона пациенти с COVID-19 (n=280) като ги разделя в две групи – такива лекувани с Ivermectin (n=173) и такива, при които не е прилаган Ivermectin (n=107). Пациентите на Ivermectin получавали поне 1 перорална доза от 200 мкг/кг към стандартната провеждана терапия при COVID. Част от пациентите получавали и втора доза на ден 7 от началото на терапията. Ретроспективният анализ на данните показва значително по-ниска смъртност при пациентите, лекувани с Ivermectin (15.0%), спрямо тези, които не са получавали медикамента (25.2%)5.
Аргументи „срещу“ използването на Ivermectin при COVID-19
Основният аргумент „Срещу“ използването на Ivermectin за лечение на COVID-19 в клиничната практика е невъзможността да се достигнат плазмени концентрации, които да съответстват на установените In vitro концентрации, ефективни срещу SARS-CoV-2, с тестваните до момента при хора дозови режими на медикамента 6. Одобрени за приложение в практиката са:
– 150 µg/kg веднъж годишно за лечение на онхоцеркоза
– 200 µg/kg еднократна доза за лечение на стронгилоидоза
– 150-200 µg/kg два пъти в годината или 300-400 µg/kg веднъж годишно в ендемични зони на лимфатична филариоза
В проучването на Leon Caly концентрацията на Ivermectin, която инхибира с 50% репликацията на SARS-CoV-2 in vitro е 2 µM. Във фармакокинетични и фармакодинамични проучвания обаче микромоларната концентрация, която достига Ivermectin в кръвта дори при високи дози от 600 µg/kg е едва 0.12-0.14 µM 7,8.
Във фаза I проучване на Guzzo et al. Ivermectin е тестван при хора в дози до 2000 µg/kg (от 333 до 2000 µg/kg – 30 до 120 mg/дневна доза) без да показва значими странични ефекти, макар че в проучването им не са били включвани бременни и кърмещи жени, хора с болести на централната и периферна нервна система, с артериална хипертония, астма или други белодробни болести, с болести на гастро-интестиналния тракт, със сърдечно-съдови, чернодробни или бъбречни болести, с алергии и злоупотреба с алкохол 6. Математически тази доза би достигнала микромоларни концентрации в кръвта 0.24 µM.
В систематичен анализ на наличните in vitro данни за плазмените и тъканни концентрации на медикаменти, предполагаемо ефективни срещу SARS-CoV-2, Arshad et al. оценяват терапевтичния потенциал на различни медикаменти като изчисляват математически и предполагаемите концентрации, които различните молекули достигат в белия дроб. Според тях само 14 от 56 от тестваните медикаменти достигат отношение на 90% ефективна концетация (EC90) към максимална плазмена концентрация (Cmax) при одобрения за приложение при хора дозов режим над 1 и Ivermectin не е сред тези 14 медикамента. От друга страна обаче математическите им изчисления показват, че той има потенциала да достигне концентрации в белия дроб 10 пъти над 50% ефективната концентрация (EC50) 9.
Друг значим проблем освен недостижимите необходими IC50 за Ivermectin в плазмата с одобрените и тестваните до момента дозови режими е фактът, че той инхибира действието на канали в клетката, които отговарят за осъществяването на нормални клетъчни процеси. Освен описаният вече Импортин α/β транспорт през стената на клетъчното ядро медикаментът потиска, макар и със значително по-големи IC50 (6-17 µM), и 3 важни при бозайниците P-тип АТФ-ази: сарко-ендоплазмена ретикулумна Ca2+-АТФ-аза (SERCA), Na+/K+-АТФ-аза и H+/K+-АТФ-аза. Тези разнопосочни ефекти на Ivermectin върху различни клетъчни канали създава предпоставки за разнообразни и непредвидими странични ефекти при прилагане на по-високи дози с цел достигане на противовирусен ефект 10.
Ивермектин за лечение на COVID-19 в световните препоръки
Приложението на Ivermectin в лечението на COVID-19 в България доби голяма популярност с протокола на EVMS (Eastern Virginia Medical School), съставен от Paul Marik. В него медикаментът се препоръчва във всички фази на болестта, както за профилактика, така и за лечение, без значение от тежестта на протичането11.
Във всички останали изработени до момента насоки и препоръки обаче Ivermectin или изобщо не се споменава, или не могат да се дадат категорични препоръки за неговото използване за профилактика и лечение на COVID-19 поради липса на достатъчно данни 12-18.
През изминалата 2020 година такива препоръки за лечение на COVID-19 публикуваха World Health Organization (WHO), National Institute of Health (NIH), European Respiratory Society (ERS), American Thoracic Society (ATS), Chinese National Health Commission (CNHC) и други. Ето някои от тях:
Updated guidance on the management of COVID-19: from an American Thoracic Society/European Respiratory Society coordinated International Task Force (29 July 2020).
• Ivermectin не се споменава в терапевтичния алгоритъм
WHO Clinical management of COVID-19. Interim guidance. (27 May 2020)
• Ivermectin не се споменава в терапевтичния алгоритъм
NHS Clinical practice guide for improving the management of adult COVID-19 patients in secondary care.
• Ivermectin не се споменава в терапевтичния алгоритъм
NICE COVID-19 rapid guideline: managing suspected or confirmed pneumonia in adults in the community.
• Ivermectin не се споменава в терапевтичния алгоритъм
NIH Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Treatment Guidelines.
• Няма достатъчно данни за препоръка „за“ или „против“ приложението на Ivermectin за лечение на COVID-19. Необходими са повече данни от добре проведени проучвания с достатъчно пациенти и достатъчно добър дизайн.
Recommendations for COVID-19 clinical management. National Institute for the Infectious Diseases “L. Spallanzani”, IRCCS, Rome, Italy
• Ivermectin не се споменава в терапевтичния алгоритъм
Chinese Clinical Guidance for COVID-19 Pneumonia Diagnosis and Treatment (7th edition).
• Ivermectin не се споменава в терапевтичния алгоритъм
Ivermectin за приложение в практиката
Скоро Изпълнителна агенция по лекарствата регистрира Ivermectin за хуманна употреба в България под търговското наименование Huvemec. Таблетката е 3 мг, а максималната доза за хора над 80 кг – 18 мг. Медикаментът е регистриран за лечение на стронгилоидозa. Сред честите странични ефекти са:
• Повишени чернодробни ензими
• Левкопения
• Лимфаденопатия
• Болка в корема
• Диария
• Гадене
• Повръщане
• Безапетитие
• Сънливост
• Объркване
• Психични отклонения
• Обрив
В САЩ Центърът по ветеринарна медицина на Агенцията по храните и лекарствата излезе с предопредително съобщение още през Април 2020 година: „Не използвайте Ivermectin, предназначен за лечение на животни, за да лекувате COVID-19 при хора.“ 19.
На 04.02.2021 година компанията MERCK, която произвежда Ivermectin в САЩ (т.нар. „Stromectol®”) също публикува съобщение на своя уебсайт 20, което гласи:
– Няма научни основания за търсене на потенциален терапевтичен ефект на Ivermectin срещу COVID-19 в пред-клиничните проучвания
– Няма научни данни за клинична активност или ефективност при пациенти с COVID-19
– Данни за безопасността на Ivermectin в повечето проучвания липсват
Послания за клиничната практика
1. Приложението на Ivermectin за лечение на COVID-19 в препоръчителните според кратката характеристика на продукта дози, дори в максималните дози тествани в проучвания, вероятно няма да бъде токсичен за организма, но липсват достатъчно научни данни, за възможна ефективност срещу SARS-CoV-2.
2. Липсват убедителни доказателства в полза на предположението, че в субоптимални дози Ivermectin редуцира вирусната репликация в началото на инфекцията, подпомага организма по-бързо да се организира и дава по-ефективен имунен отговор.
3. Съществува риск инхибирането на белтъчните канали, които SARS-CoV-2 вероятно използва, за да потисне имунния отговор срещу себе си, да създаде предпоставки за обратна реакция на организма – по-силен имунен отговор, който в много случаи е проблем при COVID-19.
4. Разработването на Ivermectin с продължително действие или за инхалаторно приложение и комбинирането му с други медикаменти с ефективност срещу SARS-CoV-2 може да даде възможност за локално депозиране на по-високи дози при по-ниски, нетоксични дози на приложение, които да бъдат по-ефективни от одобрените до момента 21.
5. Десетките проучвания, които скоро ще бъдат публикувани ще дадат повече яснота за това дали „лекарството чудо“ може да сътвори чудо и в борбата със SARS-CoV-2.
6. До момента все още липсват достатъчно убедителни научни данни, за да можем свободно да предписваме Ivermectin за лечение на COVID-19 с убедеността, че помагаме на своите пациенти.
Използвана литература:
1. Jans D, Wagsta KM Ivermectin as a broad-spectrum host-directed antiviral: the real deal? Cells 2020, 9, 2100
2. Omura S, Crump A Ivermectin: panacea for resource-poor communities? Trends in Parasitology, September 2014, 30(9)
3. Yang S, Atkinson S, Wang C, et al. The broad spectrum antiviral ivermectin targets the host nuclear transport importin α/β1 heterodimer. Antiviral Research 177 (2020) 104760
4. Caly L, Drucea J, Cattona M, et al. The FDA-approved drug ivermectin inhibits the replication of SARS-CoV-2 in vitro. Antiviral Research 178 (2020) 104787
5. Rajter JC, Sherman MS, Fatteh N, et al. ICON (Ivermectin in COvid Ninteen) study: Use of ivermectin is associated with lower mortality in hospitalized patients with COVID-19. Chest 2020.
6. Guzzo C, Furtek C, Porras A, et al. Safety, tolerability, and pharmacokinetics
of escalating high doses of Ivermectin in healthy adult subjects. Journal of Clinical Pharmacology, 2002;42:1122-1133
7. Smit M, Ochomo E, Waterhouse D, et al. Pharmacokinetics-pharmacodynamics of high-dose Ivermectin with dihydroartemisinin-piperaquine on mosquitocidal activity and QT-Prolongation (IVERMAL). Clin Pharmacol Ther. 2019 Feb;105(2):388-401.
8. Momekov G, Momekova D Ivermectin as a potential COVID-19 treatment from the pharmacokinetic point of view: antiviral levels are not likely attainable with known dosing regimens, Biotechnology & Biotechnological Equipment, 2020; 34:1, 469-474
9. Arshad U, Pertinez H, Box H, et al. Prioritisation of anti-SARS-CoV-2 drug repurposing opportunities based on plasma and target site concentrations derived from their established human pharmacokinetics. Clin Pharmacol Ther. 2020 Oct;108(4):775-790.
10. Pimenta P, Silva C, Noel F. Ivermectin is a nonselective inhibitor of mammalian P-type ATPases. Naunyn-Schmied Arch Pharmacol (2010) 381:147–152.
11. Marik P. EVMS critical care COVID-19 management protocol. December 27th, 2020;
12. Bai C, Chotirmall SH, Rello J, et al. Updated guidance on the management of COVID-
19: from an American Thoracic Society/European Respiratory Society coordinated International Task Force, 2020; Eur Respir Rev 2020; 29: 200287
13. https://www.who.int/publications/i/item/clinical-management-of-covid-19
14. https://www.gettingitrightfirsttime.co.uk/wp-content/uploads/2020/12/Covid19-Clinical-Practice-Guidance-S-FINAL.pdf
15. COVID-19 rapid guideline: managing suspected or confirmed pneumonia in adults in the community. London: National Institute for Health and Care Excellence (UK); 2020 Apr 23
16. COVID-19 Treatment Guidelines Panel. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Treatment Guidelines. National Institutes of Health. Available at https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/
17. Nicastri E, Petrosillo N, Ascoli Bartoli T, et al. National Institute for the Infectious Diseases „L. Spallanzani“, IRCCS. Recommendations for COVID-19 clinical management. Infect Dis Rep. 2020;12(1):8543.
18. China National Health Commission. Chinese Clinical Guidance for COVID-19. Pneumonia Diagnosis and Treatment (7th edition). 2020. http://kjfy.meetingchina.org/msite/news/show/cn/3337.html#
19. https://www.fda.gov/animal-veterinary/product-safety-information/fda-letter-stakeholders-do-not-use-ivermectin-intended-animals-treatment-covid-19-humans
20. https://www.merck.com/news/merck-statement-on-ivermectin-use-during-the-covid-19-pandemic/
21. Bray M, Rayner C, Noel F, Jans D, Wagstaff K. Ivermectin and COVID-19: A report in Antiviral Research, widespread interest, an FDA warning, two letters to the editor and the authors’ responses. Antiviral Research 178 (2020) 104805
